抑制变色的稳定的药物制剂的制作方法

来自 : www.xjishu.com/zhuanli/05/2009 发布时间：2021-03-24

专利名称：抑制变色的稳定的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服用固体药物制剂，该制剂即使包含凝血酸和抗坏血酸时也不 太可能发生变色。
背景技术：
凝血酸具有抗出血(作为抗纤溶酶)、抗过敏和抗炎症等作用，被广泛用作处方 药，并且也被配合在OTC药品中。1979年报道了将凝血酸给予慢性荨麻疹病患时，与荨麻疹 同时出现在该病患中的黄褐斑消失了，此后，开始将凝血酸用于治疗黄褐斑的处方(参见， 例如非专利文献1)。很久之前就已经知道，抗坏血酸抑制黑色素的产生，并且因为抗坏血酸对已经积 累的黑色素的分解作用，它还抑制色素沉着。就OTC药品而言，在含有维生素C作为基本成 分的制剂的已核准适应症中，包括有黑点、雀斑、由晒伤或皮疹引起的色素沉着(参见非专 利文献2)。此外，已经公开了用于治疗色素沉着的含有凝血酸和抗坏血酸的制剂，并且报道 了，与将凝血酸或抗坏血酸作为单一药物给予的情况相比，该制剂显示出对色素沉着的改 善程度更好(参见专利文献1)。此外，本发明人公开了含有凝血酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的皮肤美白组合物， 并且发现与同时使用凝血酸和抗坏血酸相比，色素沉着进一步被抑制(参见专利文献2)。 在专利文件2的制剂例中，公开了一种片剂，其除了上述三种组分作为有效成分外，还包含 结晶纤维素、玉米淀粉、低取代水平的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维 素、聚乙二醇、滑石粉和氧化钛作为添加剂。此外，在专利文献3的制剂例中，公开了一种片剂，其除了凝血酸、抗坏血酸、L-半 胱氨酸、吡哆醇盐酸盐和泛酸钙作为有效成分外，还包含结晶纤维素、玉米淀粉、低取代水 平的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉和氧化钛作 为药物添加剂(参见专利文献3)。另一方面，随着牛海绵状脑变(BSE)问题的出现，已经将聚乙烯醇与可聚合乙烯 单体通过共聚合反应获得的聚乙烯醇共聚物(PVA共聚物)用作无明胶的胶囊材料(参见， 例如专利文献4)。除胶囊以外，公开了 PVA共聚物作为片剂或颗粒剂的包衣剂(专利文献 5)或作为药物粘合剂(专利文献6)的医药用途。此外，通过聚醋酸乙烯酯的皂化作用获得的部分皂化的聚乙烯醇具有78至 96mol%的皂化度。至于医药应用，将部分皂化的聚乙烯醇用作片剂或颗粒剂的包衣剂、药 物粘合剂或类似物(参见，例如非专利文献3)。然而，目前还没有公开含有凝血酸、抗坏血酸等作为有效成分，并且进一步含有聚 乙烯醇作为添加剂的制剂，更没有公开进一步含有聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙 烯醇作为额外添加剂的制剂。[现有技术文献]
[专利文献][专利文献 1] JP-A-4-243825[专利文献 2] JP-A-2004-217655[专利文献 3] JP-A-2005-314403[专利文献 4] JP-A-2007-091670[专利文献 5] JP-A-2007-022938[专利文献 6] :W02005/01^86[非专利文献][非专利文献 1] =Pharmacia Vol. 44，No. 5，2008，pp. 437-442[非专利文献 2] :Ippan-yo Iyakuhin Seizo (Yunyu) Shonin Kijun (Approval Standards for Manufacturing of Non-Prescription Drugs(Import)), Jiho,2008[ ^ ^ ^lJ3] Iyakuhin Tenkabutsu Jiten (Japanese Pharmaceutical Excipients Directory)2005, Yukuji Nippo Limited,200
发明内容
[要解决的技术问题]本发明人实际上是在试验基础上生产了专利文献1的实施例1中公开的含有凝血 酸与抗坏血酸的颗粒剂，并意识到该颗粒剂在经历长期保存时逐渐变色(赤变)(在温度为 40°C，相对湿度为75%的加速试验中)的问题。也就是说，本发明的目的是提供一种口服用固体制剂，其包含凝血酸和抗坏血酸， 并且稳定性极好，不发生变色。[解决问题的手段]为了解决上述问题，本发明人反复试验进行了广泛研究以找出哪种添加剂对包含 凝血酸和抗坏血酸作为有效成分的制剂的稳定性做出的贡献最大。结果，本发明人发现一个惊人的事实，当将聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚 乙烯醇添加到包含凝血酸和抗坏血酸的制剂中时，可以显著防止该制剂的变色。此外，本发明人发现，当将聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙烯醇作为造粒 粘合剂用于本发明的制剂中时，可以显著防止该制剂的变色，由此完成本发明。也就是说，本发明涉及(1) 一种包含凝血酸和抗坏血酸的口服用固体药物制剂，其特征在于，所述固体药 物制剂进一步包含聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙烯醇，并且本发明的优选实施方 式如下所示(2)⑴中所述的口服用固体药物制剂，其特征在于，进一步包含L-半胱氨酸；(3) (1)或( 中所述的口服用固体药物制剂，其特征在于，进一步包含泛酸和/或 吡哆醇；(4) (3)中所述的口服用固体药物制剂，其中所述吡哆醇为吡哆醇盐酸盐；以及(5) (3)或(4)中所述的口服用固体药物制剂，其中所述泛酸为泛酸钙。[发明的效果]本发明的制剂是稳定的并且有益的，因为即使其中加入有凝血酸和抗坏血酸，也能防止变色。而且，本发明是有益的，因为它可以用于获得稳定的制剂，其中即使该制剂中 进一步加入有诸如L-半胱氨酸、吡哆醇盐酸盐和泛酸钙的有效成分，也能防止变色。
具体实施例方式本发明中的“卩比哆醇”包括吡哆醇及其盐，并且优选为吡哆醇盐酸盐。本发明中的“泛酸”包括泛酸及其盐，并且优选为泛酸钙。本发明中的凝血酸、抗坏血酸、泛酸钙和吡哆醇盐酸盐分别列举在日本药典第15 版中。本发明中的L-半胱氨酸和部分皂化的聚乙烯醇列举在例如，日本药学辅料2003中。本发明中的“部分皂化的聚乙烯醇”是通过醋酸乙烯酯的聚合反应获得的部分 皂化的聚醋酸乙烯酯聚合物，并且通常具有78至96mol %的皂化度，并且优选地具有2至 IOOmmVs的粘度。本发明中使用的部分皂化的聚乙烯醇是以商品名“Gosenol ” (The Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd)而商业可得的，因此可以容易地得到。此外，包含部分皂化的聚乙烯醇的薄膜包衣基剂(base)是以商品名“Opadry II” (Colorcon Japan Limited)而商业可得的，因此可以容易地得到。本发明的“聚乙烯醇共聚物”可以根据W02005/19286或W02002/17848中描述的 方法生产，是通过将平均聚合度为100至2000的部分皂化的聚乙烯醇与至少一种可聚合乙 烯单体以6 4至9 1的重量比进行共聚反应而获得的聚乙烯醇共聚物。所述共聚物在 20°C，2%重量的溶液形式中具有10至300mPa · S的粘度。优选地，聚乙烯醇共聚物是通过将平均聚合度为150至1000的部分皂化的聚乙 烯醇与至少一种可聚合乙烯单体以6 4至9 1的重量比进行共聚反应而获得，并且在 20°C，2%重量的溶液形式中具有10至250mPa · S的粘度。至于使用的可聚合乙烯单体，优选的是丙烯酸、甲基丙烯酸、聚乙二醇等。此外，也优选聚乙烯醇与缩乙二醇醚(聚乙二醇)的共聚物作为本发明使用的聚 乙烯醇共聚物。本发明中使用的聚乙烯醇共聚物是商业可得的，例如以商品名 “P0VAC0AT”(Nisshin Kasei Co. ,Ltd)或商品名“Kollicoat IR”(BASF)，并且可以容易地 得到。在本发明的制剂中，对于凝血酸、抗坏血酸以及聚乙烯醇共聚物或部分皂化的聚 乙烯醇的含量比，基于1重量份的凝血酸，抗坏血酸以及聚乙烯醇共聚物或部分皂化的聚 乙烯醇的含量比分别为0.01至10重量份以及0. 001至1重量份，优选分别为0. 1至2重 量份以及0.01至0.5重量份。本发明的制剂包含凝血酸和抗坏血酸，并且这些组分可以混合物存在或者被界限 隔开以免相互接触。然而，凝血酸和抗坏血酸优选地作为分开的颗粒存在于该制剂中。接着，以下将描述生产本发明的固体药物制剂的方法。本发明的固体制剂指日本药典第15版中列举的颗粒剂、丸剂、散剂、片剂(包括多 层片)、胶囊剂等。
本发明中，剂型优选为颗粒剂或片剂，其可以为糖包衣或薄膜包衣。本发明的固体药物制剂可以用已知的技术生产。在本发明的固体药物制剂的剂型为颗粒剂或片剂的情况下，可用已知的技术生产 制剂。此外，这种颗粒剂或片剂也可以通过已知的方法用糖或薄膜包衣。[实施例]以下将描述实施例和比较例，以便更详细地说明本发明。1. 1铸型薄膜形式的比较试验(比较例1对照)将仅仅羟丙甲纤维素(也称作“羟丙基甲基纤维素”)的8%的水性溶液用作对照。(比较例2)将0. 5g凝血酸和0. 2g抗坏血酸分散或溶解于57. 5g 8%的羟丙甲纤维素的水性 溶液中。(实施例1)将0. 5g凝血酸和0. 2g抗坏血酸分散或溶解于57. 5g 8%的聚乙烯醇共聚物(商 品名“P0VAC0AT”，由Nisshin Kasei Co.，Ltd,以下省略)的水性溶液中。(实施例2)将0. 5g凝血酸和0. 2g抗坏血酸分散或溶解于57. 5g 50%的聚乙烯醇共聚物的乙 醇水性溶液中。(实施例3)将0. 5g凝血酸和0. 2g抗坏血酸分散或溶解于57. 5g 8%的含有部分皂化的聚乙 烯醇的薄膜包衣基剂(商品名“Opadry Π”)的水性溶液中。(实施例4)将0. 5g凝血酸和0. 2g抗坏血酸分散或溶解于57. 5g 8%的部分皂化的聚乙烯醇 的水性溶液中。1.2试验方法将实施例1至4和比较例1至2的各个样品取适量并涂布在白色板上，在50°C下 放置一昼夜以制备铸型薄膜。目视观察每个制备的铸型薄膜的变色情况。根据以下标准进 行变色评估1. 3评估标准A 无变色B 轻微变色C 有些变色D 显著变色1. 4试验结果试验结果如表1所示。从表中显示的结果可以看出，当使用聚乙烯醇共聚物和部 分皂化的聚乙烯醇进行造粒时，可以防止变色。[表 1]
权利要求
1.一种包含凝血酸和抗坏血酸的口服用固体药物制剂，其特征在于，所述固体药物制 剂进一步包含聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙烯醇。
2.根据权利要求1所述的口服用固体药物制剂，其特征在于，进一步包含L-半胱氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的口服用固体药物制剂，其特征在于，进一步包含泛酸和/ 或吡哆醇。
4.根据权利要求3所述的口服用固体药物制剂，其中所述吡哆醇为吡哆醇盐酸盐。
5.根据权利要求3或4所述的口服用固体药物制剂，其中所述泛酸为泛酸钙。
全文摘要
本发明提供一种包含凝血酸和抗坏血酸的内服用固体药物制剂，其不发生变色且稳定性极好。该内服用固体药物制剂的特征在于，通过向包含凝血酸和抗坏血酸的制剂中添加聚乙烯醇共聚物和/或部分皂化的聚乙烯醇而组成该制剂。
文档编号A61K31/195GK102137663SQ20098013423
公开日2011年7月27日 申请日期2009年9月9日 优先权日2008年9月12日
发明者望月裕介, 松下刚士 申请人:第一三共健康事业株式会社